Was Covid mit Lupus zu tun haben könnte

Nach einer SARS-CoV-2-Infektion bilden manche Menschen Autoantikörper. Forscher haben nun Immunzellen identifiziert, die dabei eine entscheidende Rolle spielen könnten. Ihre Ergebnisse führen zu einem Mechanismus, den man bislang vor allem aus der Lupusforschung kennt.

Es gibt eine Eigenart des Immunsystems, die auf den ersten Blick paradox erscheint: Gerade die Reaktion, mit der es einen Erreger bekämpft, kann unter Umständen die Voraussetzungen dafür schaffen, dass es sich gegen den eigenen Körper richtet.

Bei Covid-19 ist dieses Phänomen schon seit längerem bekannt. Bei einem Teil der Infizierten lassen sich Autoantikörper nachweisen. Sie erkennen nicht Bestandteile des Virus, sondern Strukturen des menschlichen Körpers. Bei schwer Erkrankten sind solche Antikörper häufiger zu finden; auch bei Menschen mit länger anhaltenden Beschwerden nach einer Infektion wurden sie beschrieben. Unklar war allerdings, wie die fehlgeleitete Immunantwort zustande kommt.

Eine jetzt in Immunity veröffentlichte Studie bringt Licht in diesen Vorgang. Forscher des Institute for Systems Biology in Seattle und ihre Kollegen haben untersucht, welche B-Zellen nach einer SARS-CoV-2-Infektion zu Produzenten von Autoantikörpern werden. Dabei stießen sie auf eine Zellpopulation, die aus einem anderen Zusammenhang bereits gut bekannt ist: die sogenannten DN2-B-Zellen. Sie spielen auch beim systemischen Lupus erythematodes eine Rolle.

Das bedeutet nicht, dass Covid-19 Lupus verursacht. Es bedeutet zunächst etwas Präziseres – und wissenschaftlich Interessanteres: Eine Virusinfektion kann offenbar einen Teil der B-Zell-Antwort in einen Zustand versetzen, der molekular an Vorgänge bei einer Autoimmunerkrankung erinnert.

Der Unterschied steckt in den B-Zellen

Die Forscher konnten auf Proben aus einer Kohorte von 209 Menschen mit Covid-19 zurückgreifen. Für die besonders detaillierte Untersuchung wählten sie zwölf altersangepasste Frauen aus, die sich deutlich in der Menge ihrer Autoantikörper unterschieden. Die Proben waren vor dem Auftreten der Omikron-Variante und vor einer Impfung der Teilnehmerinnen gewonnen worden. Die zentralen Befunde wurden anschließend an einer weiteren Gruppe von 101 Menschen überprüft.

Bei den Teilnehmerinnen mit hohen Autoantikörperspiegeln fanden sich mehr sogenannte atypische Gedächtnis-B-Zellen. Diese Zellen gehören nicht zu einer einzigen, einheitlichen Population. Auffällig war vielmehr eine bestimmte Untergruppe: DN2-B-Zellen.

Das Kürzel steht für „double negative“. Gemeint sind B-Zellen, denen zwei Oberflächenmerkmale fehlen, die bei klassischen Gedächtnis-B-Zellen zu finden sind. Ihre Bedeutung ist nicht neu. In der Forschung zum systemischen Lupus erythematodes sind DN2-Zellen schon seit Jahren bekannt. Sie können sich zu antikörperproduzierenden Zellen entwickeln und dabei Autoantikörper hervorbringen.

Nun finden sich Hinweise darauf, dass eine SARS-CoV-2-Infektion einen ähnlichen Weg einschlagen kann.

Die Forscher kombinierten dafür mehrere Verfahren: Sie untersuchten unter anderem einzelne Zellen, ihre Genaktivität und die im Blut vorhandenen Proteine und Autoantikörper. Auf diese Weise konnten sie nicht nur feststellen, dass bestimmte B-Zellen häufiger vorkamen. Sie konnten auch verfolgen, was mit ihnen geschah.

Bei den atypischen Gedächtnis-B-Zellen aus der Gruppe mit vielen Autoantikörpern zeigte sich eine erhöhte Bereitschaft, sich zu Zellen zu entwickeln, die Autoantikörper ausschütten. Besonders ausgeprägt war dieser Befund bei den DN2-Zellen.

Ein alter Bekannter namens TLR7

Der vielleicht interessanteste Befund betrifft einen molekularen Sensor des Immunsystems: TLR7. Der Toll-like-Rezeptor 7 erkennt bestimmte Bestandteile viraler RNA. Er gehört zur angeborenen Immunabwehr und hilft dem Körper, eine Virusinfektion früh zu erkennen. Genau diese Funktion kann jedoch zum Problem werden, wenn die Aktivierung nicht sauber auf den Erreger begrenzt bleibt.

Bei den DN2-Zellen der Teilnehmer mit hohen Autoantikörperspiegeln fanden die Forscher eine besonders starke Aktivierung von Signalwegen der angeborenen Immunerkennung. TLR7 gehörte dabei zu den zentralen Signalen. Das ist bemerkenswert, weil TLR7 auch aus der Lupusforschung bekannt ist. Dort gilt der Rezeptor als ein wichtiger Bestandteil der fehlgeleiteten Immunantwort. Bei bestimmten seltenen genetischen Veränderungen kann eine übermäßige TLR7-Aktivität sogar direkt zur Entstehung von Lupus beitragen.

Damit wird die Verbindung zwischen Covid-19 und Lupus konkreter. Nicht die beiden Krankheiten sind gleich. Es ist vielmehr ein Teil des biologischen Programms, das sich überschneidet.

Die Virusinfektion liefert das Signal. Bestimmte B-Zellen reagieren darauf besonders stark. Und bei einem Teil dieser Zellen führt die Aktivierung offenbar in Richtung Autoantikörperproduktion.

Nicht jeder Mensch reagiert gleich

Warum das bei manchen Menschen geschieht und bei anderen nicht, lässt sich aus der Studie noch nicht vollständig beantworten. Einen Hinweis liefert allerdings die genetische Analyse.

Die DN2-Zellen wiesen besonders viele genetische Signale auf, die mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden. Das galt nicht nur für Lupus, sondern auch für andere Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Morbus Crohn und Typ-1-Diabetes. Das spricht gegen die einfache Vorstellung, das Virus allein sei für die Autoimmunreaktion verantwortlich.

Wahrscheinlicher ist ein Zusammenspiel: Das Virus setzt einen starken Reiz, und die Reaktion darauf hängt auch davon ab, wie das Immunsystem des jeweiligen Menschen beschaffen ist. Eine genetische Veranlagung könnte dabei bestimmen, welche B-Zellen besonders empfänglich für diesen Reiz sind. Das ist ein bekanntes Muster aus der Autoimmunforschung. Infektionen können Auslöser sein, ohne dass sie allein die Krankheit bestimmen.

Autoantikörper sind noch keine Krankheit

An dieser Stelle ist eine Einschränkung wichtig, gerade weil die Verbindung zu Lupus so naheliegt. Ein Mensch kann Autoantikörper haben, ohne an Lupus oder einer anderen Autoimmunerkrankung zu leiden. Für die Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes reicht ein solcher Laborbefund nicht aus. Entscheidend sind das Zusammenspiel verschiedener immunologischer Befunde und vor allem klinische Symptome und mögliche Organschäden.

Auch die neue Studie zeigt nicht, dass die untersuchten Menschen Lupus entwickelt haben. Sie zeigt etwas anderes: Bei einem Teil der Infizierten lässt sich nach SARS-CoV-2 eine B-Zell-Antwort beobachten, die Autoantikörper begünstigt. Und die beteiligten Zellen tragen Eigenschaften, die man aus der Lupusforschung kennt. Das ist ein mechanistischer Befund, keine Diagnose.

Hinzu kommt, dass sich die beobachtete Immunreaktion im Verlauf der Genesung wieder abschwächte. Sowohl die Autoantikörper als auch die atypischen Gedächtnis-B-Zellen gingen zurück. Die Forscher fanden zudem einen Zusammenhang zwischen hohen Autoantikörperspiegeln und einer schwächeren neutralisierenden Antikörperantwort gegen SARS-CoV-2. Ob das bedeutet, dass sich die Immunantwort gewissermaßen gegen sich selbst richtet und dadurch die Virusabwehr beeinträchtigt wird, lässt sich daraus allerdings nicht ableiten. Dafür wären weitere Untersuchungen nötig.

Eine mögliche Spur zu Long Covid

Die Ergebnisse sind auch deshalb von Interesse, weil sie eine der Fragen berühren, die die Long-Covid-Forschung seit Jahren beschäftigen: Warum bleibt das Immunsystem bei manchen Menschen nach einer Infektion verändert, während es bei anderen wieder in seinen Ausgangszustand zurückkehrt?

Autoantikörper sind dabei ein möglicher Faktor. Die neue Studie zeigt einen Weg, auf dem sie nach einer SARS-CoV-2-Infektion entstehen können. Ob sie für bestimmte Beschwerden von Long Covid verantwortlich sind, ist damit aber noch nicht geklärt. Dafür müsste man Patienten über längere Zeit beobachten und feststellen, welche Autoantikörper entstehen, gegen welche Strukturen sie gerichtet sind und ob ihr Auftreten den späteren Symptomen vorausgeht. Die Studie liefert also keinen Beweis für eine einzelne Ursache von Long Covid. Sie liefert ein Stück Mechanismus.

Und genau darin liegt ihre eigentliche Bedeutung. Während frühere Untersuchungen vor allem gezeigt hatten, dass Autoantikörper nach Covid-19 auftreten können, zeigen die neuen Daten genauer, welche Zellen daran beteiligt sind und welche Signale sie in diese Richtung treiben. Die DN2-B-Zellen sind dabei nicht bloß ein statistisch auffälliger Zelltyp. Die Experimente sprechen dafür, dass sie tatsächlich Vorläufer der autoantikörperproduzierenden Zellen sind.

Das eröffnet langfristig auch therapeutische Fragen. Wenn bestimmte Signalwege dafür verantwortlich sind, dass B-Zellen in Richtung Autoimmunität kippen, könnte man versuchen, genau diese Signale zu beeinflussen. Noch ist das allerdings Grundlagenforschung. Aus der Studie lässt sich keine Behandlung für Covid-19 oder Long Covid ableiten.

Vielleicht ist deshalb eine andere Überschrift treffender als die naheliegende Frage, ob Covid-19 „Lupus auslöst“. Die interessantere Frage lautet: Was passiert im Immunsystem eines Menschen, wenn eine Virusinfektion auf eine dafür empfängliche B-Zell-Landschaft trifft?

Die Antwort scheint zumindest teilweise zu lauten: Das Immunsystem kann dabei einen Weg einschlagen, den man bislang vor allem von Autoimmunerkrankungen kennt. Ob dieser Weg nach wenigen Wochen wieder verlassen wird oder bei manchen Menschen zu einer dauerhaften Störung führt, ist damit noch nicht beantwortet.

Aber man weiß nun etwas genauer, wonach man suchen muss.