Eine bislang unbekannte Form des B-Raf-Proteins könnte erklären, warum manche Krebszellen dauerhaft wachsen – und eröffnet möglicherweise neue Ansätze für Medikamente gegen resistente Tumoren.
Mutationen im Protein B-Raf gehören zu den wichtigsten Treibern bestimmter Krebserkrankungen. Besonders beim malignen Melanom spielen sie eine zentrale Rolle: Bei etwa der Hälfte aller Fälle finden sich Veränderungen in diesem Signalprotein, das normalerweise das Wachstum und die Teilung von Zellen reguliert. Wird B-Raf durch eine Mutation dauerhaft aktiviert, gerät diese Kontrolle außer Kraft – die molekulare Wachstumsschranke der Zelle fällt weg.
Forschende des Paul Scherrer Instituts (PSI) und der Universität Zürich haben nun eine bislang unbekannte aktive Struktur des Proteins entschlüsselt. Die in der Fachzeitschrift Molecular Cell veröffentlichte Studie zeigt, wie zwei B-Raf-Moleküle eine ungewöhnliche asymmetrische Verbindung eingehen und gemeinsam mit dem Protein MEK1 einen funktionellen Komplex bilden.
Die Erkenntnisse könnten langfristig helfen, neue Wirkstoffe gegen B-Raf-veränderte Tumoren zu entwickeln – insbesondere solche, bei denen bestehende Therapien aufgrund von Resistenzen ihre Wirkung verlieren.
Ein Blick auf den molekularen Schalter
B-Raf ist Teil der sogenannten MAPK-Signalkaskade, einer Kette von Eiweißmolekülen, die Signale aus der Zellumgebung weiterleitet und Wachstumsvorgänge steuert. Vereinfacht gesagt wirkt B-Raf dabei wie ein Schalter: Ist das Protein korrekt reguliert, reagiert die Zelle auf äußere Signale. Bei bestimmten Mutationen bleibt dieser Schalter jedoch dauerhaft eingeschaltet.
Gegen B-Raf und das nachgeschaltete Protein MEK existieren bereits zielgerichtete Medikamente. Sie haben die Behandlung insbesondere von Melanompatienten deutlich verbessert. Allerdings entwickeln viele Tumoren mit der Zeit Strategien, um die Blockade zu umgehen.
Die neue Studie setzt an einem bisher wenig verstandenen Punkt an: der räumlichen Anordnung des aktiven B-Raf-Komplexes.
Eine ungewöhnliche Proteinarchitektur
Mithilfe der Synchrotron-Lichtquelle SLS am Paul Scherrer Institut, ergänzender Untersuchungen an der Diamond Light Source in Großbritannien sowie zellbiologischer Experimente an der Universität Zürich konnte das Forschungsteam um Erstautor Yasushi Kondo die Struktur des aktiven Komplexes sichtbar machen.
Dabei zeigte sich, dass das sogenannte NtA-Sequenzmotiv eines B-Raf-Moleküls asymmetrisch mit seinem Partner interagiert. Diese Anordnung ermöglicht zusammen mit MEK1 die Weiterleitung des Wachstumssignals.
„Uns ist erstmals eine hochaufgelöste Struktur dieses aktiven Gebildes gelungen“, wird Kondo zitiert. Die genaue Kenntnis dieser molekularen Architektur könnte künftig dabei helfen, Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt an diesen bislang unbekannten Kontaktstellen ansetzen.
Ob daraus tatsächlich neue Medikamente entstehen, ist allerdings offen. Zwischen einer strukturellen Entdeckung im Labor und einer zugelassenen Therapie liegen häufig viele Jahre intensiver Forschung.
Hoffnung auf Strategien gegen Resistenzen
Die Bedeutung der Arbeit liegt daher weniger in einer unmittelbar verfügbaren Behandlung als in einem neuen Verständnis eines seit langem untersuchten Krebsmechanismus. Sollte es gelingen, Moleküle zu entwickeln, die den neu beschriebenen B-Raf-MEK1-Komplex gezielt beeinflussen, könnten sie eine Ergänzung zu bestehenden Therapien darstellen.
Besonders interessant wäre dies für Patienten mit B-Raf-mutierten Tumoren, darunter neben Melanomen auch bestimmte Lungen-, Darm- und Schilddrüsenkarzinome.
Die Studie wurde von der Krebsforschung Schweiz unterstützt. Sie zeigt zugleich die Rolle großer Forschungsinfrastrukturen: Ohne hochpräzise Methoden der Strukturbiologie, wie sie etwa an Synchrotron-Anlagen möglich sind, wäre die Beobachtung dieser molekularen Details kaum erreichbar.
Die Entdeckung aus der Schweiz liefert damit keinen neuen Krebswirkstoff – aber sie liefert eine genauere Landkarte eines wichtigen Angriffspunkts. Und gerade bei einem intensiv erforschten Protein wie B-Raf können solche neuen Einblicke entscheidend sein, um den nächsten Schritt in der Krebstherapie zu ermöglichen.
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